Сердечная мутация

Совместное исследование, проведенное Калифорнийским университетом в Сан-Франциско, Кливлендской клиникой, Celera Genomics, университетами Case Western Reserve University и Brigham Young University, затронуло более 2 тыс. человек и позволило выявить две генетические модификации, повышающие риск инфаркта миокарда.

Один из генов, известный как VAMP8, способствует свертыванию крови и формированию ее сгустка, который позднее блокирует коронарную артерию, что и приводит к дефициту кислорода и сердечному приступу.

Второй ген – HNRPUL1 – также отчетливо связан с риском сердечного приступа, однако природа его влияния пока ясна не до конца. HNRPUL1 кодирует белок, вовлеченный в деятельность РНК.

Ни один из разоблаченных генов прежде не ассоциировался с риском инфаркта. Теперь ясно, что в определенной модификации они увеличивают риск инфаркта миокарда по меньшей мере вдвое.

Всего команде университета Сан-Франциско удалось к настоящему моменту установить девять генов, связанных с повышенным риском сердечного приступа. Правда, остальные семь пока находятся в ранге подозреваемых – достоверно связать их деятельность с повышением риска сердечного приступа пока невозможно.

По словам одного из соавторов открытия – профессора Джона Кэйна (Kane), сравнительно крупный масштаб исследования увеличивает его достоверность и исключает случайность полученных результатов. Как рассказал профессор, постоянно появляется множество данных, связывающих тот или иной ген с сердечными заболеваниями, однако порой они настолько нерепрезентативны, что доверять им не приходится.

В ходе описываемого ретроспективного исследования в три этапа медики проанализировали истории болезни и генетические карты более чем 2000 больных.

Все пациенты принадлежали к белой европеоидной расе. Средний возраст, в котором исследованные сталкивались с инфарктом, колебался в районе 60 лет.

Открытие генетических маркеров инфаркта позволит заранее определить потенциальных пациентов с помощью диагностического теста, досконально установить молекулярные изменения, происходящие при инфаркте миокарда, и впоследствии разработать новые лекарственные препараты.

Более подробная публикация об открытии появится в июльском выпуске журнала Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, а с 11 мая она доступна на сайте журнала.

Нанопористый микроскоп

Понимание механизмов органических реакций затруднено тем, что это многостадийные процессы, протекающие с образованием одного или нескольких промежуточных продуктов реакции (так называемых интермедиатов (от англ. Intermediate – средний). Эти промежуточные продукты зачастую очень нестабильны и не поддаются детектированию обычными методами. Однако без знания их состава и строения объяснить механизм реакции и, соответственно, прогнозировать путь протекания сходных процессов никак нельзя.

Группа японских ученых в своей работе, опубликованной в Nature, предлагает изящное решение проблемы.

При проведении реакций в пористой матрице кристаллического материала интермедиат стабилизируется, и его структуру можно изучать рентгенодифракционными методами.

Моделирование своего метода они провели на практически школьной реакции – взаимодействие амина и альдегида с образованием основания Шиффа. Механизм этой реакции, конечно, многократно изучен косвенными методами, однако напрямую интермедиат – гемиаминаль – наблюдать очень сложно. Его кристаллическая структура изучена только на активной поверхности энзима методами рентгенографии белков, но белковая кристаллография – метод очень сложный и не может использоваться как универсальная техника изучения интермедиатов.

В данной работе осуществлено проведение реакции фактически в матрице фермента. Авторы применили материал на основе координационного соединения {[(ZnI₂)₃(1)₂(2)]4(G)}n, где соединения 1 и 2 изображены на рисунке, а G – нитробензол. Выбор этого комплекса связан с тем, что он образует кристаллический материал с объемными пустотами, в которых может происходить вышеописанная реакция. Небольшие органические молекулы (назовем эти включения «молекулами-гостями») могут проникать в пустоты таких координационных полимеров так, как дети бегают по «паутинке» на детской площадке. Вместе с тем упорядоченное кристаллическое состояние таких полимерных «сеток» делает их очень удобной матрицей для рентгенодифракционных исследований. При низкой температуре движение «гостей» ограничивается, и они встраиваются в периодическую структуру координационного полимера.

Именно в такой сетке и была получена кристаллическая структура индермедиата реакции амина и альдегида. Изначально ученые взяли координационный полимер, где амин был внедрен в качестве молекулы-гостя. Этот кристалл был установлен в капилляре на рентгеновском дифрактометре и охлажден до низкой температуры, и там его привели в соприкосновение с раствором альдегида. Таким образом in situ был получен координационный полимер с включениями гемиаминаля. Низкая температура препятствовала полному протеканию реакции, и ученые смогли определить его структуру прямыми методами. Затем они подняли температуру и снова провели рентгенодифракционный эксперимент. На этот раз молекулой-гостем уже был конечный продукт реакции – основание Шиффа.

Стоит отметить, что используемый метод имеет ряд ограничений. По понятным причинам его нельзя использовать, если одно из исходных веществ достаточно агрессивно и может разрушить каркас координационного полимера. Кроме того, строго говоря, в такой среде механизм органической реакции может отличаться от механизма реакции в растворе, а то и приводить к совершенно другим продуктам взаимодействия. Несмотря на это, данный метод весьма перспективен для прямого изучения структуры интермедиатов, пусть даже ограниченного круга реакций.